影片设定在《阿凡达》的剧情落幕十余年后，讲述了萨利一家（杰克、奈蒂莉和孩子们）的故事：危机未曾消散，一家人拼尽全力彼此守护、奋力求生，并历经艰险磨难。 杰克和奈蒂莉组建了家庭，他们的孩子也逐渐成长，为这个家庭带来了许多欢乐。然而危机未曾消散，萨利一家拼尽全力彼此守护、奋力求生，最终来到潘多拉星球临海的岛礁族寻求庇护。岛礁族首领特诺瓦里与罗娜尔为萨利一家提供了庇护所，这个部族的成员都是天生的潜水好手，也和海洋中的各种生物建立了密切联系。
元都市突降特大暴雨。风雨中，一位六十五岁的阿姨拉着买菜小车，步履艰难却异常坚定，她循着快递地址找到女儿的合租屋，未经允许便动手将这间乱如垃圾堆的屋子彻底清扫。大扫除时，她与冰箱深处一块顽固积冰狭路相逢，一番较劲后硬生生凿下厚冰。出于节俭，她将冰块融化烧开，用热水泡脚，因太过舒适，她不知不觉昏睡过去。等她在黑暗中醒来时，她已不再是她，而是一只令人毛骨悚然的巨型怪虫。
文明崩溃后，幸存者们被迫走上了相互残食的绝路。为了夺回维系女友生命的药物，一名年轻人必须直面一个残暴的部落——他们不仅杀害了他的父亲，还夺走了生存的希望。
影片聚焦“无声末世”第一天，人类尚未掌握“出声即死”的法则，在怪物面前不堪一击。数以千计的怪物从天而降，怪物数量达到系列之最，视角也从前作的乡村小镇升级到美国第一大都市——纽约，全球沦陷，人类生活的街道、地铁、超市等地都变得危机四伏，一旦出声便会被潜藏的怪物“贴脸开大”，喧嚣的纽约沦陷为一座沉默的孤城，苟活的人类在此上演一场极限大逃亡。
